【笔记】大分割立体定向放射外科治疗颅内良性肿瘤

梅子青时煮酒喝

原创 伽玛刀张南大夫 ICON伽玛刀
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2023-04-07 05:00 发表于上海
1.引言
熟练的显微外科手术切除严重依赖于详细的解剖学知识、技术专长、熟练的手工和经验，继续在颅底肿瘤的治疗中发挥核心作用。随着不断完善显微外科技术和手术入路，术前脑成像、术中脑成像、内镜和显微技术的进步，颅底重建的完善和术后护理的完善，提高了复杂颅底肿瘤显微手术切除的安全性和有效性。然而，颅底神经外科的学习曲线仍然陡峭，术后并发症发生率继续挑战某些颅底肿瘤的开放完全手术切除。为了优化颅底手术的疗效和安全性，需要丰富的经验，这在很大程度上限制了在有经验的，且有足够的病人量的临床中心进行开放颅底神经外科治疗的可用性。即使在经验丰富的患者中，颅底肿瘤切除术后出现暂时性和永久性颅神经障碍的发生率分别高达44%和56%。据报道，颅底手术后的术后死亡率高达9%，在最近的一系列报道中，死亡率较低。
良性肿瘤占所有原发中枢神经系统肿瘤的绝大多数。脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的38%，其次是垂体瘤。前庭神经鞘瘤是最常见的非恶性神经鞘瘤，占所有原发性颅内肿瘤的9%。良性脑肿瘤通常是生长缓慢的肿瘤，可以在很长一段时间内保持无症状，常被意外偶然诊断。鉴于良性脑肿瘤的高发病率和一般良好的长期预后，保护神经功能和生活质量是当务之急。因此，尝试完全显微手术切除良性颅底肿瘤的潜在益处应仔细权衡并与治疗风险相平衡。临床医生必须在手术全切除、次全切除伴放射治疗、最终放射治疗或影像学监测之间做出明智的选择。
显微手术切除的优点包括立即对大脑、颅神经和/或血管结构进行减压，减轻肿块占位效应，并确认组织学诊断。然而，由于某些脑膜瘤、垂体腺瘤和前庭神经鞘瘤的肿瘤浸润性生长和与对操作敏感的重要神经结构和血管密切接触，完全显微手术切除在技术上往往是不可能的。未接受辅助放射治疗的不完全手术切除脑膜瘤可能与术后肿瘤加速进展相关。部分切除的岩斜脑膜瘤的年平均生长速度为4mm。前庭神经鞘瘤手术切除最常见的并发症包括听力丧失、面瘫、脑脊液漏，未完全切除的前庭神经鞘瘤复发率接近10% ~ 15%。辅助放射治疗可显著改善良性中枢神经系统肿瘤的局部控制。例如，有报道称，采用辅助常规分割外放疗治疗不完全切除的脑膜瘤的5年无进展生存率为98%。辅助放射治疗也一直被证明可以改善不典型和恶性脑膜瘤患者的局部控制和总体生存。因此，对WHO II级和III级脑膜瘤以及未完全切除和/或进展中的WHO I级脑膜瘤通常考虑辅助放疗。同样，放疗治疗不完全切除或浸润性垂体腺瘤，局部肿瘤控制超过90%-95%，大多数功能性垂体腺瘤内分泌得到缓解。对残余肿瘤进行减瘤手术后再进行放射瓦克，可以进行积极性较低的手术切除，目的是保留功能，这种模式越来越多地用于当代良性颅底肿瘤的治疗。这种治疗方法需要结合计划的肿瘤次全手术减瘤体积，然后对故意留在最关键的大脑结构附近的肿瘤残留进行放射外科。对于许多患者来说，手术与放射外科相结合可以提供最好和最持久的肿瘤控制，同时提供颅神经保护或改善。
对残余肿瘤进行减细胞手术后再进行放射手术，可以进行侵略性较低的手术切除，目的是保留功能，这种模式越来越多地用于当代良性颅底肿瘤的治疗。这种治疗方法需要结合计划的肿瘤次全手术去体积，然后对故意留在最关键的大脑结构附近的残留肿瘤进行放射外科。对于许多患者来说，手术与放射外科相结合可以提供最好和最持久的肿瘤控制，同时提供保护或改善颅神经。放疗可作为辅助治疗，也可作为良性颅底肿瘤的主要治疗方法。
立体定向放射外科(SRS)允许使用亚毫米精度的高剂量辐射对颅内病变进行空间精确治疗。SRS在40多年前被引入，其治疗颅底肿瘤的安全性和有效性已得到充分证明。经验的增加、SRS治疗计划和治疗提供的技术进步以及图像引导辐射成像质量的提高都有助于提高SRS治疗的安全性和有效性。SRS的治疗范围也扩大了，使得病变的大小和位置比以前有更少的技术限制。例如，第一代基于框架的技术最初只允许有限地访问低位的肿瘤，如颅底和上颈部。新的头架可以更好地接近这些低位的肿瘤。然而，随着治疗体积的增加，正常大脑和其他健康组织受到照射的面积也会增加，从而增加了辐射诱发并发症的风险。由于这些限制，放射外科传统上主要用于治疗“较小的”病变，对其定义为最大直径小于3cm(或体积小于10 - 15cm3)。分割放射外科允许较大的治疗体积，同时最大限度地降低放射性坏死和正常结构毒性的风险。
2放射生物学概述
放射治疗是一种复杂的方式，需要放射生物学和物理学的知识。放射治疗通过直接和间接机制破坏细胞DNA，从而破坏细胞分裂和生长的能力。辐射暴露会对正常组织和肿瘤造成损害。放射肿瘤学经过几十年的发展，优化了放射治疗中的治疗比，从而提高了肿瘤细胞的杀伤，同时最大限度地减少对关键结构的毒性。放射治疗既可以产生不可逆和不可修复的致命损伤，也可以产生亚致死损伤，在正常情况下，暴露后数小时内就可以修复。细胞对辐射的敏感性有很多因素，包括细胞处于细胞周期的哪个阶段，S期相对抗辐射，G2M期对辐射敏感。
放射生物学的4R包括修复、重组、再生和复氧。修复指的是在辐射照射后数小时内细胞对亚致死损伤的修复。重组是指在辐射剂量之间的间隔期间，细胞在细胞周期中的进展。如果剂量之间的间隔超过了细胞周期的长度，就会发生再生，或由于细胞分裂而导致的存活部分增加，这种情况通常只在快速分裂的细胞中出现。最后，再氧合是指缺氧细胞在辐射后的一段时间内更好氧合的过程，这随后提高了细胞对辐射的杀伤力。最后一个要考虑的因素是放射敏感性，这通常被认为是被治疗组织的内在因素。
这些因素可以以独立的方式影响治疗比，现代的分割方案是基于操纵这些影响来最大限度地杀死肿瘤细胞，同时避免正常组织的急性和晚期毒性。线性二次方程已被开发为预测辐射杀死细胞的模型，计算中所需的重要参数是alpha/beta比值，或由于线性和二次分量造成细胞死亡的剂量相等。α / β比值在肿瘤和急性反应组织中通常较高，在晚反应组织中较低。最终，晚反应组织通常对辐射分割大小的变化更敏感。
3 .常规放射治疗与放射外科
外部射线束辐射可以使用治疗性x射线的直线加速器产生，也可以使用利用钴-60放射性衰变产生伽马射线的伽玛刀单元。随着固定、治疗输送系统和治疗计划的日益复杂的改进，放射输送方面的技术创新使治疗比得以优化。这些创新可以更精确地靶向肿瘤，减少对正常组织的暴露。随着更精确的肿瘤靶向已经实现，辐射剂量也在发展，包括放射外科的发展。一般来说，无论何时考虑将放射治疗作为一种治疗方案，都必须非常小心，尽量减少照射到视路和脑干等对放射敏感的正常颅内结构的剂量。当靶标涉及这些结构中的任何一个时，这个问题就变得更加令人担忧。因此，以保护放射性敏感的颅内结构和保护或增强颅神经功能为靶标，放射外科有许多创新。基于框架的设备对患者固定的优化和图像引导放射外科对靶标/关键结构描述的改进都提高了治疗的准确性，从而允许更紧密的辐射边界和有较少的关键结构剂量暴露。此外，使用非等中心射线束和逆向计划方法的发展使剂量均匀性得到了提高。因此，热点(定义为超过处方剂量的区域，通常保持在处方剂量的110%以下)可以远离附近危及辐射敏感结构。
然而，尽管有这些重要的进步，单次分割放射外科往往不太适用于某些情况下，比传统的分割放射治疗(CFRT)，特别是关于迟发放射性毒性的发展，这对高剂量的辐射更敏感。大分割放射外科(HFRS)，通常被定义为以5 Gy/分割（fraction）的剂量以≦5次分割的剂量治疗靶区，已成为各种临床环境中可行的治疗替代方案。
与CFRT相比，基于框架的放射外科技术的主要优势在于提高了治疗的准确性，增强了保护附近放射性敏感结构的能力，这是由于优化了患者固定、更紧凑的PTV边缘外放和实施图像引导治疗。梯度指数通常通过伽玛刀辐射得到改善，至少在治疗多个靶标时，它可以改善对周围结构的低剂量散射（ the low-dose spray）。虽然传统的放射治疗技术在过去二十年中经历了大量的创新，如调强放射治疗(IMRT)和容积调强拉弧治疗(VMAT)等，已经显著改善了剂量适形性，但放射外科仍然提供了更好的剂量适形性和选择性。相比之下，在电离辐射的递送过程中，关于后期毒性的发展，分割方法的一个主要优势是分割间组织修复或亚致死损伤修复，这允许递送高的总剂量的辐射，同时保持低水平的临界结构迟发毒性。
辐射剂量与肿瘤细胞存活之间的关系可以用线性二次模型来表示，至少低于每次分割10 Gy。然而，虽然线性二次模型经常被用于比较放射治疗方案，但对在放射外科背景下使用该模型仍然存在争议。事实上，一些人认为，除了经典的DNA损伤外，每天较高剂量的辐射与其他放射生物学机制有关，包括血管损伤和抗原表达，这可能会实现超出线性二次模型估计的增强剂量反应，并增加对附近关键结构的毒性。此外，与CFRT相关的治疗天数的增加和更大的治疗范围可能会增加放疗诱导淋巴细胞减少的风险。
4单次与大分割放射外科
CFRT和SRS之间的主要放射生物学差异之一是，前者通常最有效地杀死快速分裂的细胞，而使用后者技术提供的高剂量辐射可能通过不仅仅是DNA损伤(即血管损伤和抗原呈递)来实现致命性。由于5年肿瘤控制率超过90%，SRS已被证明在治疗许多良性鞍旁病变方面是安全有效的。然而，单次放射外科确实有局限性，例如当治疗距离较近或在清晰的颅内结构内的靶标时。所有形式的单次分割放射外科所达到的剂量梯度有时不足以治疗毗邻视觉器官和脑干结构的病变。例如，多项研究表明，视交叉或视神经暴露于超过8-12Gy的单次分割与更高的视力损害风险相关，但前视觉通路通常能很好地耐受20-25Gy的5次分割的最大剂量。此外，尽管使用了体积MRI等成像方法，但有效地勾画出被肿瘤抹除或移位的视觉器官的能力通常很困难。因此，当靶标和前视觉通路之间的距离小于3mm时，单次放射外科可能相对有禁忌证，因为在这种情况下，在保持可接受的低风险的视觉器官损伤的同时，向靶标输送治疗剂量通常是不可能的。对于再程照射病例，大分割放射外科也可能是谨慎的选择。虽然最近的研究表明，在接受10-12 Gy剂量治疗且之前没有接受过放射治疗的患者中，单次SRS治疗后发生辐射诱发视神经/视交叉神经病变的风险小于1%，但视神经结构耐受放射治疗的能力可能会因先前存在的视力障碍和该区域的既往放射治疗过程而进一步受损。
大分割放射外科的目的旨在将SRS的短治疗时间和高度的靶区适形性与分割间的正常组织修复的获益结合起来，以及由于分割间的再氧化和重新分配到细胞周期中更敏感的放射阶段而增强肿瘤细胞杀伤的假设好处(CFRT可见)。因此，大分割放射外科能够减轻单次SRS在设定较大体积靶标和次优剂量下降方面的局限性。随着基于直线加速器的放射外科方式的数量增加，大分割放射外科的使用率也在增加。为反映这些发展，“放射外科”的定义已被修订为包括1至5次分割的治疗交付。
5 .大分割放射生物学
每次分割辐射使用较大剂量的原因源于基本的放射学原理。虽然很少有数据表明，与恶性脑肿瘤相比，较大的分割大小在治疗良性脑肿瘤方面有好处，但这一结论有很强的理论基础。在比较SRS和CFRT的研究中观察到高的肿瘤控制率;然而，SRS治疗中每次分割的较高剂量与较高的生物效应剂量(BED)相关，后者与随访成像中肿瘤的较大收缩相关。在每次分割超过5 Gy的剂量下观察到这一点，这似乎激活了细胞机制并引起血管变化，不同剂量的CFRT使用不同的剂量。
当使用大分割方法时，与单次分割辐射(例如SRS)相比，需要较高的总剂量辐射才能产生相同的生理和生物效应。这在很大程度上是由于大分割SRS剂量辐射之间发生的细胞亚致死损伤修复，以及高剂量单次分割SRS在细胞杀伤中可能的协同作用，这也会导致血管损伤和抗原表达。例如，一名接受伽玛刀放射外科治疗的患者，在3至5个治疗疗程中，对50%等剂量线照射19.7 Gy的边缘剂量，用于视束旁或视神经周围病变，其平均BED (α/β = 2.5)为60.9 Gy；然而，当对同样的靶标用单次分割SRS治疗，边缘剂量为12 Gy时，平均BED (α/β = 2.5)为69.6 Gy。
线性二次模型用于计算BED，是放射治疗中广泛使用的比较不同分割方案的原则。尽管线性二次模型很受欢迎，这可能是因为它易于使用，但许多人都担心特别是按每次分割都以高剂量提供的方案时，这个模型变得不那么有效。此外，当α/β比值依赖于剂量范围时，当每次分割给予高剂量时尤其如此，因为线性二次曲线在对数线性图上不断弯曲。在实验环境中没有观察到这种行为，因为许多在高剂量放射治疗下的克隆细胞存活研究表明，剂量-反应关系会更接近于一条直线。虽然已经提出了替代模型，但它们需要在体外和临床环境中进一步验证。
通用生存曲线（The universal survival curve）是2008年提出的一种混合模型，它结合了线性二次模型和多靶标模型的原理，可用于比较CFRT和SRS的剂量分割方案。据说，该模型为使用大分割放疗提供了经验和临床充分证明的基本原理，同时保留了CFRT线性二次模型的有效强度。也有人提出了其他模型，如改进的线性二次模型，该模型在传统的线性二次模型中加入了一个新参数，该模型来源于几种人类肿瘤细胞系的体外细胞存活数据和体内动物等效应曲线。修正的线性二次模型被认为比传统的线性二次模型更能描述放射外科和大分割放射外科后的细胞存活。这仍然是一个有争议的话题。
6 .治疗计划
大分割立体定向放射治疗通常被考虑用于治疗大的肿瘤(>10 cm3)，肿瘤位于空间接近或毗邻关键神经结构，如视神经或脑干，以及先前单次SRS治疗失败的患者。脑膜瘤和前庭神经鞘瘤是一种轴外脑肿瘤，通常在增强T1加权MRI序列上明显增强，界限清晰，因此是高适形图像引导放射治疗技术的理想靶点。
SRS是一种微创(基于框架)或非侵袭性(热塑性面罩)疗法，几乎所有患者都可以安全使用，包括不适合开放手术切除或不希望进行开放手术的患者。HFSRT通常采用带热塑性面罩的无框架方法进行，因此可以安全治疗几乎所有患者，包括那些需要持续抗凝治疗的患者。另一方面，HFSRT对不合作的患者和儿童来说更具挑战性，因为需要有意识的镇静或全身麻醉。
选择治疗良性病变的放射剂量受多种因素影响，包括肿瘤类型、体积、与敏感和关键神经结构的接近程度、视神经和/或脑干受照射的范围，以及既往放射治疗和手术治疗史。虽然生物效应剂量(BED)公式可用于指导最佳剂量分次(用于时间分段放射手术)，但最初的疗程次数和剂量的选择在很大程度上是基于经验性和经历的[ Although biologically effective dose (BED) formulas can be used to guide optimal dose section (for temporally fractionated radiosurgery), the initial choice of number of sessions and dose is to a large extent empirically and experience based]。从历史上看，方案源于早期对没有其他治疗方案的患者进行大分割基于框架的放射外壳的经验。在大分割的情况下，前视觉通路的辐射耐受性可延伸至15.3-17.4 Gy(3次分割)和23-25 Gy(5次分割)。我们认为应保留最大的治疗次数(最保守的方法)给视觉通路受累时间最长或视神经或视交叉移位最严重，因此不能清楚地勾画轮廓的患者。[We believe that the maximal number of sessions (most conservative approach) should be reserved for patients with the longest involvement of the optic apparatus or where the optic nerve or chiasm are most displaced and, as such, cannot be clearly contoured.]。
很少有充分有力的研究来指导我们选择多种放射外科参数来治疗不同的良性病变。多年来，对基于框架的伽玛刀放射外科一直采用大分割、多阶段(即时间和空间分割)治疗[Hypofractionated, multistage (i.e., temporal and spatial fractionation) treatments]和/或两者的联合治疗来治疗部分大的颅底脑膜瘤和脑动静脉畸形。在分割方案、每个病变使用的分割次数和辐射剂量选择(每次分割剂量和总的治疗剂量)方面也存在医疗中心之间的差异。此外，辐射计划软件和辐射输送设备(GK、CK和LINAC)在各个研究中也有所不同。考虑到成像技术和SRS技术的发展，在解释已发表的系列文章时，还应考虑中心经验和治疗时代。大多数中心倾向于在对早期治疗患者建立安全性之前，在初始剂量选择上更加保守，这些中心依次过渡到逐渐增加剂量，以最大限度地提高长期肿瘤控制的可能性，同时保留安全性。然而，仍不确定是否有必要进一步增加剂量并导致BED的增加。
7 时间与空间分割（TEMPORAL VERSUS SPATIAL FRACTIONATION）
越来越多的经验和对分割SRS放射生物学的更好理解，极大地扩大了SRS治疗颅内恶性肿瘤的范围。与单次分割SRS治疗方案相比，大分割治疗方案可以提高治疗比，并在某些情况下更好地避免正常组织毒性。因此，多发病灶的患者可反复使用单次分割SRS治疗，以控制每个病灶的局部进展，而不会产生较少适形放射治疗技术(如全脑放疗)的潜在有害影响。然而，对于多发病灶或远处复发的患者，重要的是要区分同一靶标病灶的多次大分割治疗与不同病灶的多次单次分割治疗。单次分割SRS的多个连续疗程（Multiple serial sessions of single-fraction SRS）通常用于脑转移瘤患者，在后续脑成像的病程中出现新的病变(在最初的治疗扫描中没有看到)，并使用SRS治疗。
多次分期方法(体积分期分割)[The multi-staging approach (volume-staged fractionation)]通常是指在不同时间点用单次SRS治疗的大体积病变到小体积病变的分割。几十年来，该方法一直用于大型动静脉畸形的SRS治疗，有时也用于大型脑转移瘤和脑膜瘤。体积分期放射外科显示，直径超过3厘米的颅内脑膜瘤的肿瘤控制率为90%，并发症发生率较低。
8脑膜瘤
8.1视神经鞘脑膜瘤
视神经鞘脑膜瘤(Optic nerve sheath meningiomas，ONSMs)是一种极其罕见的肿瘤，占眼眶肿瘤的2%，颅内脑膜瘤的1%-2%，视神经病变的三分之一。ONSMs起源于视神经周围的脑膜，通常沿神经环绕生长(ONSMs   arise from the meninges surrounding the optic nerve and usually grow circumferentially along the nerv)。
ONSMs最常见的症状是视力下降(视力和视野降低或两者皆有)，这是由于对视神经的直接压迫(导致视神经萎缩)或血管重排（vascular rearrangement）(所谓的睫状分流[ optociliary shunts]，通常是一种晚期和罕见的症状，由直接压迫视神经病变引起)。视觉障碍、视神经萎缩和睫状分流是ONSM的病理特征[。鉴于其与视神经的密切接触，对ONSM的管理需要作特别考虑。
ONSMs的治疗方案包括观察、手术、CFRT或SRS。保守的观察治疗，其理由是肿瘤的良性性质，必然会导致视力下降和完全失明，因此已经失宠（has fallen out of favor. ）。手术切除历来被认为是治疗的选择;然而，由于肿瘤和视神经共用血液供应，它与患眼视力丧失的高风险相关。此外，一个不可忽视的事实是，手术可能会导致非常糟糕的美感结果（lead to   very poor aesthetic results）。有时视神经鞘减压被认为可以对视神经进行减压并确认组织诊断，但这可能与肿瘤种植有关。手术方法最适合那些需要组织学确认的情况，在视力恶化的框架内需要立即减少肿瘤负荷以保持视力，或者当患者没有有用的视力时。
考虑到视神经的辐射耐受性，很少建议将单次SRS治疗作为ONSM的治疗，除非患者受影响眼睛的视力严重受损。然而，HFSRT可用于治疗ONSM(表1)。Marchetti等报道了他们对21例使用无框架射波刀系统进行放射外科治疗的患者的经验，每个患者处方以等剂量线75%-85%，5次分割，每次5 Gy。在平均30个月的随访中，大多数患者反应良好，只有一名患者出现短暂性类固醇反应性视神经病变。Romanelli及其同事在5例ONSM患者中也报道了类似的结果，该患者接受了4次HSRT治疗，剂量为5Gy，随访时间为36至74个月。所有患者均实现局部肿瘤控制，4例患者在治疗后6至12个月恢复正常视力。根据线性二次模型，5 Gy的分割方案提供的剂量至少与传统分割方案相当，后者以1.8 Gy至2 Gy的分割方案提供50.4 Gy至56 Gy的剂量。传统上，CFRT被认为是ONSMs的治疗方法，因为它在大多数患者中实现了持久的局部肿瘤控制和视觉保护，且晚期毒性风险最小。
表1.大分割SRS治疗脑膜瘤临床研究系列。




8.2视神经周围脑膜瘤
位于视神经2毫米以内的脑膜瘤被称为视神经周围脑膜瘤（perioptic meningiomas ）。手术切除视神经周围病变在技术上具有挑战性，操作视神经可导致视力恶化。CFRT最常用于视神经周围病变的治疗;然而，CFRT可引起周围大脑、视觉器官、垂体和下丘脑更大区域的照射，从而增加放射性坏死、继发性恶性肿瘤和脑血管事件的风险。单次SRS治疗允许高剂量辐射的高度适形传递，并可考虑用于视神经周围病变的管理;然而，传统上接受的SRS的最佳风险效益比是距离视觉通路2 - 3mm的距离(图1)。


图1。 56岁男性，右眼睑下垂加重，诊断为右侧蝶骨翼均质强化病变，右侧视神经抬高，累及海绵窦和蝶鞍。肿瘤与脑膜瘤最为一致(A和B)。肿瘤使用4.5 Gy × 4次分割，按50%等剂量线的SRS治疗(C和D)。SRS治疗后6年的随访脑MRI显示肿瘤体积减小(E和F)。
Adler和他的同事报告了斯坦福大学医学中心使用基于大分割射波刀的SRS治疗49个连续视神经周围病变(27个脑膜瘤)的经验，这些病变位于“短段”视觉通路2毫米内，一些肿瘤移位或遮蔽了视觉通路。脑膜瘤的原发部位为单独海绵窦(n = 9)、海绵窦伴眶后受累(n = 6)、鞍结节(n = 6)、蝶骨翼内侧(n = 3)、眶尖(n = 2)和岩斜坡区(n = 1)。患者使用射波刀系统治疗，2 - 5次放射，平均累积边缘剂量20.3 Gy(范围15 - 30 Gy)。在脑肿瘤患者的总样本中，在中位46个月(范围13-100个月)的影像学随访中，94%的患者实现了局部肿瘤控制。两名脑膜瘤患者在治疗区域附近或治疗区域内经历了疾病复发。在46个月(范围6-96个月)的视力随访中，94%的患者视野保持稳定或改善。除了短暂性和类固醇反应性复视外，两例海绵窦脑膜瘤患者的同侧眼视力下降归因于肿瘤进展。同样，Conti和同事报告了25例使用HSRT治疗(中位剂量:25Gy;范围:18-40 Gy)。Demiral及其同事使用基于LINAC的HFSRT治疗22例位于视神经2 mm内的前床突脑膜瘤，剂量为25 Gy，5部次分割。3年的PFS为89%，2例(11%)患者出现新的视野障碍。Kim J. W.等报道了他们对13例视神经1毫米范围内的视神经周围脑膜瘤进行HFSRT的经验。辐射分为3至4次分割，中位累积边缘剂量为20Gy。平均随访时间29个月，肿瘤控制达到100% (n = 13)。所有患者视功能稳定或改善。未观察到其他并发症。Kim M. S.等在一篇聚焦于高流式细胞术治疗眼眶肿瘤的报告中，报道了他们对5名视神经附近患有眼眶脑膜瘤的患者的治疗经验。治疗时间为3或4日，中位边缘剂量为20 Gy (15-20 Gy)。在7至43个月的随访期间，5例患者中有4例肿瘤得到了控制。值得注意的是，一位肿瘤复发的患者患有WHO -II级横纹肌脑膜瘤，需要手术切除。无其他并发症的报道。
8.3颅底脑膜瘤
颅底脑膜瘤在其解剖位置、行为和治疗策略方面是一个异质性组。然而，在一些已发表的文献中，不同解剖部位的颅底脑膜瘤常被同时分析。
在德国和意大利的合并队列研究中，205例颅底脑膜瘤患者接受了HFSRT治疗，136例患者接受了CFRT治疗。两组患者的局部肿瘤控制率相似，1年为99%，10年为80%。HFSRT组8%的患者出现轻度或中度颅神经病变，其中一例出现视觉障碍。Park和同事介绍了他们对23例平均肿瘤体积为21.2±15.63 cm3(范围10.09-71.42 cm3)的大(≥10 cm3)颅底脑膜瘤患者进行大分割伽玛刀(HFSRT)治疗的经验。治疗分为3-4次分割进行，每次分割的中位剂量和边缘剂量分别为6 Gy和18 Gy。在平均38个月的随访中，所有患者的肿瘤都得到了控制，平均肿瘤体积从21.63±15.46 cm3减少到19.75±15.70 cm3。2例患者出现了新的或恶化的肿瘤周围脑水肿，无症状，并成功地用类固醇控制，5例患者出现了短暂的新的颅神经病变。Navarria与同事一起治疗26例颅底脑膜瘤患者，使用瓦里安直线加速器(美国Palo Alto，Varian Medical Systems, )进行容积调强拉弧疗法(RapidArc)，剂量为30 Gy / 5次分割。在中位随访24.5个月(范围5-57个月)期间，没有肿瘤进展或严重放射副反应毒性的患者。Han及其同事介绍了他们对22例颅底脑膜瘤患者使用基于Linac的hFSRT治疗的经验，在5次分割治疗中给予25 Gy的剂量，发现在中位随访32个月(范围7-97个月)期间，无进展生存率为94%，无严重并发症发生率。
8.4未指明或其他颅内位置的脑膜瘤
少数研究小组发表了他们对不区分解剖位置的脑膜瘤的HSRT的经验。Meniai-Merzouki及其同事结合了法国三家医疗机构的HSRT经验。他们的队列包括126例患有凸面脑膜瘤(n = 42)、颅底脑膜瘤(n = 27)和后颅窝脑膜瘤(n = 27)的患者。患者使用中位处方剂量25 Gy(范围12-40 Gy)，中位剂量为5次分割(范围3-10次分割)。精算局部肿瘤控制率在1年和2年分别为78%和70%。CFRT病史与HFSRT后局部肿瘤控制率较低相关。较高的总剂量、较低的分割剂量、较高的分割次数和较低的WHO等级是初始主要的HSRT治疗组无进展生存的显著有利预后因素，而在再程照射高HSRT组中，没有一个检验的预后因素与无进展生存相关。在HFSRT亚组中，更大的大分割也与较低的局部肿瘤控制相关，使用21-23 Gy(分3次分割)治疗的患者2年无进展生存率为62%，而使用25-40 Gy(分5-10次分割)治疗的患者2年无进展生存率为92%。没有严重的早期放射毒性病例，34%的患者出现延迟的1-2级毒性。7例患者(2例在初始主要HSRT组，5例在再程照射组)在SRS治疗后的中位4.4个月出现放射性坏死，成功使用类固醇治疗;1例患者需要抗血管内皮生长因子治疗。Yazici及其同事使用高剂量射波刀(HFSRT)治疗，48例幕上脑膜瘤(64%)和幕下脑膜瘤(33%)，剂量为18 - 25Gy / 3次分割或20 - 33Gy / 5次分割。5例患者在中位随访58个月期间出现疾病进展。Manabe及其同事介绍了他们对32例脑膜瘤患者使用25 Gy(2-10次分割)治疗的经验。在采用HSRT (n = 32)和SRS (n = 9)治疗的总队列患者中，5年无进展生存率为86%。HSRT队列中有5例患者出现了超过2级的毒性反应，包括视神经病变、需要切除坏死的脑坏死、脑动脉阻塞引起的卒中、脑积水和引起锥体束综合征的脑水肿。所有出现2级毒性的患者肿瘤均大于13.5 mL，作者建议对于大脑膜瘤应考虑CFRT。Morimoto及其同事使用HSRT(射波刀)治疗31例颅内脑膜瘤患者，剂量为27.8 Gy (21-36 Gy)，分3-5次分割。5年无进展生存率为83%。6例(31%)患者出现明显的瘤周水肿，这与较大的治疗体积有关。
9.前庭神经鞘瘤
前庭神经鞘瘤(通常称为听神经瘤)是一种良性的前庭耳蜗神经（VIII）前庭支的神经鞘细胞源性肿瘤。这些肿瘤每年在10万人中约有1人被诊断出来，占所有颅脑肿瘤的5-9%。近年来其发病率一直在上升，可能是由于成像(如MRI)的更广泛应用，这导致能更早的发现。患者通常表现为听力丧失、耳鸣、眩晕和步态障碍。由于三叉神经节及其分支受累而引起的疼痛和面肌痉挛是较少见的临床表现。如果不及时治疗，肿瘤进展可导致脑干肿块效应、颅神经病变和脑积水。大约90%的前庭神经鞘瘤是单侧的；然而，它们可以发生在双侧，并与遗传性情况有关，如神经纤维瘤病2型。可用的治疗方案包括观察、显微手术切除、CFRT和SRS。
9.1肿瘤控制
单次分割SRS在前庭神经鞘瘤治疗中具有极好的肿瘤控制率(表2)。据报道，单次分割SRS的肿瘤控制率高达90%。一项针对最近个别医疗机构经验的荟萃分析比较了2000多名接受单次分割SRS治疗或观察的患者的肿瘤控制情况，发现前者的肿瘤控制率为96.9%，后者的为65%。
尽管早期的研究发现肿瘤控制率很高，但听力保存往往受到损害，仅51%-60%的患者接受单次SRS治疗。由于单次分割SRS的肿瘤控制率高，人们一直致力于将治疗后颅神经障碍的风险降至最低。因此，在大多数情况下，单次分割SRS治疗边缘剂量从16-20 Gy降低到11-13 Gy。
在大分割背景下，也观察到剂量递减。虽然早期的研究通常使用的剂量从21 Gy(3次分割)到18 Gy(三次分割)，但后者与前者相比，肿瘤控制率是相等的。Williams等人在2002年发表的一份早期报告中指出，90%的患者通过直线加速器(LINAC)给予25 Gy的5次分割剂量治疗，发现1年的肿瘤控制率为100%。
Meijer等发表了一系列通过LINAC对80例患者进行20-25 Gy的5次治疗，结果表明肿瘤控制率为94%。然而，这两项研究使用的放射外科技术与目前实践中使用的放射外科技术相比，适形性和准确性较差，因此应作谨慎看待。
Chang等人报道了他们使用基于射波刀的分期SRS治疗61例单侧前庭神经鞘瘤的经验，共3个疗程，总剂量为18-21 Gy。在这61例患者中，13% (n = 8)曾做过手术，残留组织被靶向。治疗前肿瘤最大尺寸平均18.5 mm(范围5 - 32 mm)。放射外科治疗后，61个肿瘤中的29个(48%)肿瘤缩小，31个(50%)肿瘤稳定，肿瘤控制率为98%。Hansasuta等报道了他们使用CyberKnife分割放射外科治疗383例患者的经验。患者接受总剂量为18Gy的治疗，超过3次分割，中位随访时间为43个月。在这些患者中，10例发生进展性生长，需要进一步治疗(显微手术[n = 9]或重复SRS 治疗[n = 1])。3年和5年Kaplan-Meier切除/重复无SRS肿瘤控制率分别为99%和96%。
值得注意的是，同散发性肿瘤相比，与NF2相关肿瘤的肿瘤控制较差，这与其他已发表的报道一致。散发性肿瘤和与NF-2相关肿瘤的3年和5年Kaplan-Meier肿瘤控制率分别为99%和96%，而前者为93%和84% (p = 0.03)。2014年，Anderson等人发表了一项单中心的经验，其中37名患者接受了通过LINAC输送的20 Gy剂量超过5次分割的治疗。5年肿瘤控制率为90.5%±5.2%。2017年发表的一项荟萃分析评估了228例中位总剂量为25 Gy的LINAC治疗患者的结果，发现大分割放射外科治疗后肿瘤控制率为96%。
9.2听力保存
当使用放射外科治疗前庭神经鞘瘤时，保护听力是一个主要的问题。早期系列报道指出听力保存率为51%-60%。然而，SRS的最新进展，例如使用额外的等中心，已经允许增强靶标适形性。使用这些放射外科技术的研究表明，听力保存率为71%-73%。一项对2010年发表的45篇论文的文献综述显示，接受伽玛刀放射外科治疗的4234例患者的总体听力保存率为51%;作者发现剂量是与听力保存相关的一个具有统计学意义的显著因素(在小于13 Gy时听力保存率为60.5%，在>13 Gy时听力保存率为50.4%:p = .001)。然而,尚不清楚分割对听力保存的影响。
尽管CFRT或大分割SRS治疗的70%-100%的听力保存率很有希望，但没有前瞻性随机试验评估分割(CFRT或2- 5次SRS)对听力保存的影响。Williams等人在2002年发表的系列文章中观察到，在直径小于3cm的肿瘤患者中，接受25 Gy治疗的70%的患者在1年时间内保持了Gardner-Robertson 1级或2级听力。同样，Meijer等人在2000年发表的系列研究指出，5年听力保持率为66%[。然而，如前所述，这些研究不应作为基准，因为它们使用的放射外科技术比当代放射外科技术要少。
Chang等观察到，48例患者在放射外科治疗前后都完成了听力描记，听力保存率为90%。本研究随访48个月(范围36-62个月)。Hansasuta等观察到粗算可使用听力保留率为76%，中位听力随访期为3年。此外，较小的肿瘤体积与SRS治疗后较高的听力保存率相关(p = 0.001，肿瘤体积为连续变量)。体积小于3 cm3的肿瘤的有效听力保存率为80%，而体积大于3 cm3的肿瘤的有效听力保存率为59% (p = 0.009)。
2011年，Collen等发表了一项单中心经验，其中41例前庭神经鞘瘤患者接受了分割放射外科治疗。采用3种不同的分割方案:(1)2 Gy × 25次分割(n = 10);(2) 4 Gy × 10次分割(n = 11);(3) 3 Gy × 10次分割(n = 20)。中位随访52个月，单次分割SRS与大分割SRS在听力保存概率上无统计学差异。Anderson等人观察到大分割放射外科组的5年可用听力保存率为63.2±11.4%。
9.3不良反应
面神经麻痹和三叉神经功能障碍也是放射外科治疗前庭神经鞘瘤的潜在后遗症。Anderson等报道面神经损伤发生率为0%;但值得注意的是，这些患者的中位随访时间为12个月。Meijer等报道了5年面神经保存率为96%。Hansasuta等使用House-Brackmann量表分析了大分割SRS进行治疗时和治疗后的面神经功能。非听觉并发症与较大的肿瘤体积相关，其中四分位数最大的肿瘤(3.4 cm3)的并发症发生率为9.6%，其余的为3.5% (p = 0.03)。同样，KoosIV级肿瘤的非听觉并发症发生率为9.3%，而KoosI级、II级和III级肿瘤的非听觉并发症发生率为3.8% (p = 0.05)。
Collen等人报道了0例患者出现明显的面神经毒性(House - Brackmann评分增加2分或以上)。同样，Anderson等报道了一名接受大分割SRS治疗的患者(2.7%)三叉神经痛恶化。2017年发表的一项荟萃分析发现，面神经和三叉神经的保存率分别为100%和98%。


10.垂体腺瘤
在普通人群中垂体腺瘤较为常见，约占所有中枢神经系统肿瘤的10% - 20%。在美国，每年大约有12000个新病例得到诊断。垂体腺瘤通常根据其大小和内分泌状况进行区分。对微腺瘤的定义是尺寸小于1厘米，而对大腺瘤的定义是尺寸为1厘米或更大。功能性或内分泌状态是指功能性病变的激素分泌过多，以及无功能或零细胞病变的异常激素分泌不足。约70%- 75%新诊断的垂体腺瘤为功能性的。
手术切除仅在约50% - 80%的患者中实现了肿瘤控制。因此，这些病变通常需要额外的治疗，如SRS治疗。在术后，进展，复发的背景下，放射外科是一种极好的治疗方式。然而，一个主要的问题是垂体靠近前视觉通路，特别是视交叉(图2)。


图2。 65岁女性，双颞侧偏盲，诊断为垂体大腺瘤浸润右侧海绵窦，伴视交叉鞍上伸展和压迫(A)。患者行经蝶窦腺瘤次全切除术，LH、FSH和α亚单位阳性。随访MRI显示，稳定的腺瘤残留位于右侧蝶鞍和海绵窦中心，靠近右侧视神经和视交叉(B)。患者接受5次分割剂量25Gy的立体定向放射治疗，最大剂量为3.9 Gy。放射外科治疗后18个月的脑MRI随访显示残留垂体腺瘤缩小(C)。
目前关于垂体腺瘤大分割放射外科方法的经验和已发表的文献在方法学和定义方面是有限的和不一致的。然而，有几个单中心发表的系列研究了这种情况下的大分割方法(表3)。最后，在这种情况下，应该注意到缺乏可用数据，这是在这种情况下考虑大分割放射外科的一个重要考虑因素。


2011年，Iwata等人发表了一项从2000年到2009年进行的前瞻性研究，其中对100例无功能垂体腺瘤患者接受大分割放射外科治疗，剂量为17-21 Gy，3次分割，或22-25 Gy，5次分割，通过CyberKnife给量。值得注意的是，94%的患者正在接受复发性疾病治疗或正在接受辅助治疗。中位随访33个月，5年局部肿瘤控制率为98%。1例患者出现2级视觉障碍，其中视神经和交叉的Dmax分别为20.8 Gy和20.7 Gy，分3次分割。3例患者在治疗后继续发展为垂体功能减退症，每个患者的垂体Dmax分别受照20.4 Gy、20.5 Gy和20.9 Gy，分3次分割。
2014年，Liao等人发表了一项回顾性研究，研究了34例在视觉器官3mm范围内的垂体腺瘤(13例功能性/21例无功能性)，这些患者接受了基于Linac的大分割放射外科治疗。平均随访36.8±15.7个月。在这些患者中，16例在切除后立即有肿瘤残留，18例复发。患者接受21Gy剂量的治疗，剂量分3次分割。在接受大分割放射外科治疗后，没有出现新的视野障碍恶化或发展。
2017年，在一项单中心回顾性研究中，11例垂体腺瘤患者(10例无功能/1例功能正常)接受了大分割伽玛刀放射外科，剂量为20 Gy，分4次分割，11例垂体腺瘤均表现出对大分割放射外科的间隔反应。
2020年发表的一项对2671例患者的荟萃分析评估了放射外科对无功能垂体腺瘤的影响，报告大分割研究的5年对照合并控制率为97%。
11结论和未来方向
HFSRT越来越多地用于辅助和先期治疗位于关键或重要神经结构附近的良性颅内肿瘤，如视觉通路和脑干，或用于无法用SRS单次分割安全治疗的较大肿瘤。HFSRT可降低正常组织毒性，同时保持较高的局部肿瘤控制率。HFSRT利用了常规放射治疗中分割对早期和晚期反应组织的有益作用。对于单次SRS治疗范围之外的肿瘤，由于其大小和接近重要的神经结构，应考虑高强度SRT。越来越多的证据表明HFSRT对脑膜瘤、前庭神经鞘瘤和垂体腺瘤是一种有效和安全的治疗选择，应该在治疗方案中考虑。机载成像如锥束CT甚至MRI与SRS设备的集成只会进一步扩大大分割SRS在颅内病理中的作用和实施的便便性。将7T超高场MRI、颅神经束示踪成像等先进成像方式整合到SRS治疗计划中，可进一步优化SRS治疗的准确性和精密度，提高SRS的安全性。需要进一步的研究来明确HFSRT最合适的候选药物和最佳剂量分配计划。对于较大肿瘤和位于关键结构附近的肿瘤，比较HSRT与单次SRS和CFRT的安全性和有效性的可靠临床试验可能为最佳治疗方法提供更明确的证据。强大的回顾性医疗机构研究系列和多中心注册，充分的临床和影像学随访，对于更好地理解HSRT治疗良性脑肿瘤的长期疗效和安全性也很有价值。

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