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原创 伽玛刀张南大夫 ICON伽玛刀 2022-10-07 05:00 发表于上海
《Frontiers in Oncology》杂志 2022年9月16日在线发表韩国Asan Medical Center的Junhyung Kim , Yukyeng Byeon , Sang Woo Song ,等撰写的《前庭神经鞘瘤伴神经纤维瘤病2型:立体定向放射外科后的临床过程。Vestibular schwannoma associated with neurofibromatosis type 2: Clinical course following stereotactic radiosurgery》（doi: 10.3389/fonc.2022.996186. ）。
目的:
对与神经纤维瘤病2型(NF2)相关的前庭神经鞘瘤(VS)的临床过程缺乏了解往往使最佳治疗时机和治疗方式的决策复杂化。我们调查了该人群中立体定向放射外科(SRS)的结果。
神经纤维瘤病2型(NF2)是一种罕见的神经系统肿瘤综合征，以存在多发性神经鞘瘤、脑膜瘤或胶质瘤为特征。NF2源于NF2肿瘤抑制基因的基因组畸变，该基因调节merlin/schwannomin蛋白的产生。超过一半的受影响个体是散发的，而其他一些则是常染色体显性遗传。目前，NF2在临床上是由公认的诊断标准来定义的，没有进行基因检测。大多数NF2患者患有前庭神经鞘瘤(VS)，通常双侧发生，同散发性患者相比，在较年轻时进展更迅速。
对于NF2相关VS患者，由于其生物学行为不同于散发性VS患者，因此最佳的治疗时机和治疗方式仍是争论的主题。目前的临床指南对个别患者推荐了不同的治疗方案，立体定向放射外科(SRS)被广泛接受为一种可行的治疗方案。然而，缺乏对与NF2相关VS的临床过程的了解往往使治疗决策复杂化。一些专家坚持认为，保守的观察方法(“观察与等待”策略)是合适的，特别是在特定的年龄组。相反，另一些专家建议对每个患者选择一种治疗方式进行早期干预。一些研究报告称，SRS是一种有效和有利的治疗选择，对NF2患者的VS和零星患者的VS一样有效。
我们在我们医院的队列中调查了SRS干预与NF2相关VS的临床结果。我们评估了个别患者的肿瘤生长模式，并比较了治疗和未治疗的病变。
方法:
我们回顾性分析在我们三级转诊中心使用伽玛刀SRS治疗VS伴NF2的患者。共收集了33例患者的41个经治疗的病灶，随访期为69.1(45.0-104.8)个月。我们回顾了个体病例的治疗史、听力功能和其他与治疗相关的疾病。我们还通过影像学研究分析了治疗前和治疗后的肿瘤体积。对41例SRS后经治疗病灶的肿瘤体积反应进行纵向体积分析。在83.4(61.1-120.4)个月的观察期间，分别评估22个未照射病灶的生长模式。
研究人群
本研究对1991年至2021年间在我们三级转诊中心接受伽玛刀SRS治疗的NF2患者的一系列病例进行了回顾性分析。所有可用的临床信息和神经影像学数据在我们的医院机构审查委员会的批准下收集。该研究的NF2患者是通过基于曼彻斯特标准的临床诊断确定的。在双侧疾病的患者中，每个治疗的病变都作为单个病例包括在内。缺少磁共振图像(MRI)数据或缺乏SRS治疗详细报告的病例被排除在研究之外。从首次治疗之日起12个月前失去随访的患者也被排除在外。
治疗方式和结果评估
研究患者使用(瑞典斯德哥尔摩Elekta生产的)perfexion型 Leksell Gamma-Knife进行治疗。在每个病例中，获取1 mm或1.5 mm的钆剂增强T1加权MRI扫描和2 mm或3 mm的T2加权MRI扫描以制定治疗计划。使用(瑞典斯德哥尔摩Elekta生产的)Leksell GammaPlan v5.34-11.3.1软件计算剂量。所有患者最初在治疗后的3个月、6个月和12个月进行随访，然后根据其临床病程每年或每半年随访一次。治疗前筛查和随访MRI通常包括3 mm层厚轴位和冠状位对比后T1加权图像，用于评估肿瘤的体积。使用(麻省波斯顿NA-MIC)3D Slicer v5.10 手动分割进行体积评估，并在分析中使用每个研究阶段中不同序列的体积测量的中值。为了评估结果，研究了肿瘤控制、听力保留和其他治疗相关的并存疾病。肿瘤进展或复发定义为肿瘤体积较治疗前增加10%以上。因为在随访的前5年无法与真正的肿瘤进展区分开来，对肿瘤假性进展，或SRS治疗后肿瘤体积的早期短暂增加，没有作单独评估。肿瘤控制被定义为肿瘤生长停止而无进展或肿瘤体积减少。对治疗前患侧听力正常的患者，采用纯音测听法和语音辨别评分对其听力功能进行评估。听力保存定义为在最后一次可用的听力随访中保留有效听力(相当于Gardner-Robertson I级或II级)。
结果:
大多数接受治疗的病灶在SRS治疗后60个月，高达85%的肿瘤得到有效控制，而未接受放射外科治疗的病灶在观察期间以每年14.0%(7.8-27.0)的相对体积增加进展。12例(29%)患者在随访早期表现为假性进展，肿瘤体积明显扩大，24个月时肿瘤控制率实际降低至57%。在有有效听力的患者中，有2例(20%)在24个月内的早期随访中所治疗侧的听力功能丧失。
研究对象的基线特征
本研究共回顾了33例NF2患者(图1)。在该病例系列中，26例(79%)患者出现双侧VS，其中8例(24%)患者接受双侧SRS。在双侧病变的其他患者中，4例(12%)患者在切除肿瘤后未使用辅助SRS治疗对侧病变，而14例(42%)患者留下一侧未进行治疗[Among the other cases with bilateral diseases, four (12%) underwent tumor resection without adjuvant SRS for the contralateral lesion, while 14 (42%) patients left one side untreated. ]。因此，41个用SRS治疗的病灶被纳入结果评估(表1)。
图1研究对象的选择。NF2，神经纤维瘤病2型;MRI，磁共振成像;SRS,立体定向放射外科治疗。
表1研究患者的基线特征。
虽然目前的研究中没有一个患者被确定为遗传病例，但只有三个患者接受了NF2的遗传咨询。其中一例病例在多重连接依赖探针扩增研究中发现NF2基因缺失(o have a deletion of the NF2 gene in a multiplex ligation-dependent probe amplification study.)。基于历史表型分类，22例患者(27个病变)被认为具有Wishart表型。双侧疾病的存在与特定表型之间的关系不显著(p=0.292)，而首次治疗时两种表型之间的年龄有显著差异:Wishart型, 32岁(23-42)，而Feiling-Gardner型, 50岁(43-56)(p=0.002)。
在我们目前的系列中，大多数患者都接受伽玛刀SRS作为初始干预治疗。6例患者在肿瘤切除后接受SRS作为辅助或二次治疗（adjuvant or secondary treatment）。随访期间没有患者接受贝伐珠单抗治疗。在我们的患者中，超过一半的患者因肿瘤体积大而接受治疗，并且在治疗时听力功能丧失。没有观察到与其他颅神经损伤相关的病灶。将Gamma-Knife SRS治疗用于肿瘤中位体积为2.80 (0.70-5.90)cm3(表2)。大部分治疗的病灶为Koos II级(37%)或III级(39%)，最大直径2.0 (1.0-2.3)cm。在我们的病例系列中，除三个病例接受分割外，大多数患者都接受了单次SRS手术。单次分割SRS主要按50%等剂量线，边缘剂量为12.0 ~ 13.0 Gy进行。在50%等剂量线的5次分割或3次分割按边缘剂量为25.6 Gy时接受分割SRS治疗程序。
表2治疗因素及结果。
立体定向放射外科治疗对肿瘤生长模式和肿瘤体积的影响
为了确定本系列中与NF2相关VS病变的自然过程，我们在初始照射前的观察期内对这些肿瘤进行了纵向体积分析。在双侧疾病患者中，8例因第二病变（ the second lesion ）而治疗，14例对侧病变未治疗，在83.4个月(61.1-120.4个月)的观察期内，使用至少三个不同时间点的可用MRI数据进行评估。病变以每年14.0%(7.8-27.0)的相对体积增加而进展(图2)。对于这8例两个病变都接受治疗的患者，在第二次病变的中位治疗时间113.7(40.8-185.2)个月后进行SRS治疗。在病变生长到其初始体积的3.57(2.67-6.19)倍后，决定进行后一种治疗。没有与生长速率显著相关的临床因素。
图2未照射前庭神经鞘瘤的生长规律。观察期间各病例的相对体积变化采用线性回归拟合[R2, 0.965 (IQR, 0.937-0.991)]。未照射病灶体积呈指数增长，倍增时间为62.2 (IQR, 30.6-92.3)个月，相对体积每年增加14.0% (IQR, 7.8-27.0%)。
我们接下来研究了肿瘤体积对SRS手术的反应。根据纵向容积测量得到的肿瘤生长曲线，我们将每个研究患者分为不同的治疗反应组(图3A)。其中一半(41例中的19例)患者在治疗后表现出持续的体积缩小而无假性进展(I组)。在其他体积明显扩大的患者中，8例(20%)患者大多在前两年出现早期假性进展(II组;图3B - D)，而4例(10%)患者表现为晚期假性进展，在3或4年达到峰值(III组;图3E-G)。4例(10%)怀疑肿瘤进展的患者显示在未治疗的病变中发现肿瘤依次生长(IV组;图3H-J)。6例患者由于随访时间少于5年，未确定其应答组（Six cases were undetermined with respect to their response groups due to a follow-up period shorter than five years.）。
图3立体定向放射外科后肿瘤体积反应模式。治疗病灶的肿瘤体积在几个治疗反应组中表现出不同的模式(A)。I组(黑色)为SRS治疗的典型体积反应，无明显的假性进展。与对侧未治疗侧(灰色)相比，II组(红色)体积反应在治疗侧有早期假性进展。III组(蓝色)对SRS反应较慢，假性进展延迟。IV组(紫色)显示肿瘤控制失败，肿瘤生长呈指数增长模式，与未治疗的病灶(灰色)相似。I组双侧与NF2相关VS (B-D)显示治疗侧肿瘤控制良好(左)。值得注意的是，在同样的随访期间，对侧未治疗的病变(右)迅速生长。III组病例(E)表现为治疗反应缓慢，但在长期随访中肿瘤控制成功。该肿瘤在治疗后3年(F)延迟假性进展，但没有进一步治疗的情况下最终在10年(G)复发。IV组病例(H)对SRS治疗产生抵抗性，并在3年(I)和此后(J)持续生长。
立体定向放射外科后的临床过程
在SRS治疗后对治疗的病灶进行了中位随访69.1个月(45.0-104.8个月)。尽管4例(10%)患者在最后一次影像学检查时显示肿瘤控制失败，但在随访期间没有患者需要进行挽救性手术(表2)。不同时间点的肿瘤控制率不同，从12个月时的56%到60个月时的84%。在两年内的早期随访期间，由于一些病例出现假性进展，这一比率略低。在我们确定的12例假性进展患者中，肿瘤体积增加到其初始体积的1.29(1.22-1.37)倍。达到峰值的时间为17.3(11.0 - 35.4)个月。然而，这些患者的肿瘤体积在34.5个月(25.8-51.8个月)后恢复到控制范围内。在功能结果方面，我们目前研究的大多数患者(10例中有8例)都实现了听力保留。1例单侧VS患者在24个月的早期短暂进展中出现治疗侧听力损失，从Gardner-Robertson II级到IV级(图4)。另一位双侧VS患者在对侧听力丧失20个月后出现听力障碍，但在人工耳蜗植入后听力恢复到Gardner-Robertson II级。我们的病例系列还包括3例功能处于边缘的患者(Gardner-Robertson III级)，但在听力随访中没有人表现出听力改善，2例最终分别在12个月和24个月失去了功能(Gardner-Robertson IV/V级)。随访期间无一例出现其他颅神经功能障碍。1例患者表现为症状性交通性脑积水。
图4一例立体定向放射外科治疗后假性进展过程中出现进行性听力损失。II组患者表现为典型的肿瘤体积反应模式，SRS肿瘤后一过性体积增加为初始体积的42.5% (A)。患者在假性进展过程中出现进行性听力损失(黄框)。与治疗前MRI (B, C)相比，随访MRI (D, E)显示肿瘤体积明显扩大。本病例中，冠状位图像(E，箭头)显示肿瘤囊内部分明显增大，可能引起内耳道内耳蜗神经受压迫。
讨论：
VS是一种常见的良性肿瘤，目前治疗的基础主要集中在功能预后上。因此，最佳的干预时机和治疗方式本身是从业者关注的重要问题。先前的研究一致报道了VS肿瘤生长和仅接受观察而不治疗的受影响患者听力损失的风险（Previous studies have consistently reported on VS tumor growth and the risk of hearing loss in affected patients who undergo observation only without treatment.）。此前一项全国性队列研究显示，未治疗的VS病变通常在最初诊断后的5年内生长，其中25-40%的VS病变在10年后仍能生长。另一项大型队列研究报道，43%的NF2患者在确诊后5年内开始治疗VS。在以前的文章中，NF2患者的5年死亡率高达6%。之前的荟萃分析也发现，接受初始观察管理计划的患者出现早期听力恶化的风险较高。考虑到这些情况，如果怀疑有间隔性肿瘤生长，仅进行观察可能不再合适。
在非NF2和NF2人群中，SRS可能是一个很好的治疗选择，期望肿瘤控制而不出现面瘫。然而，对于这种治疗的有效性也存在一些担忧，因为一些作者认为，由于对SRS的定义过于宽松，报道的肿瘤控制率可能被高估了，而且SRS没有明显的减容效果(17)。大多数先前的研究显示，SRS的肿瘤控制率超过80%，但对这些数字应该仔细评估，因为它们可能忽略了早期随访期间假性进展的临床意义。在我们目前的病例系列中，85%的患者在SRS治疗后实现了中长期VS肿瘤控制，这与之前的报道的结果相当。然而，我们在目前的分析中也发现，三分之一的VS病变体积扩大到相当高的水平，在早期时间点，即两年内，肿瘤控制率实际上低于60%。然而，在NF2人群中，VS肿瘤生长比散发性病例更快，即使肿瘤生长停止也可能是有利的。目前，大型VS患者尝试次全切除后辅助SRS的联合治疗策略已被广泛接受，其面部和耳蜗功能的效果令人满意。这些最佳肿瘤控制的概念也可用于NF2人群，这取决于患者的个别情况。
在功能结果的背景下，由于关于听力保留的结果存在争议，SRS的作用一直受到限制。大多数NF2患者最终在他们的一生中出现耳聋，大多数治疗方式很少有效地恢复听力功能障碍的自然过程。据报道，与散发性VS相比，与NF2相关性VS在SRS治疗后听力保留的概率较低。在我们目前的系列中，我们也遇到几个病例，在早期随访期间，听力功能没有得到维持，反而迅速恶化。在我们的研究中，几个病例在SRS治疗后出现了相当高的容积扩张。据报道，最近的快速进展与较大的增长率使用SRS难以及时逆转(It has been reported that a recent rapid progression with a greater growth rate is timely difficult to reverse using SRS)。此外，SRS过程中可能存在其他肿瘤或神经调节机制，可能导致听力恶化。因此，如果听力保留对患者很重要，则应仔细考虑SRS。进一步的调查包括纵向体积分析和NF2人群VS的生理表征，可能为SRS候选者的选择提供更好的见解。
结论:
SRS可充分控制与进展性与NF2相关VS，但短期效果在保留听力功能方面并不十分有利。因此，应该仔细选择接受SRS治疗的候选患者。
SRS可以很好地控制进展性与NF2相关VS，与未接受治疗的患者相比，SRS限制了这些肿瘤的生长。值得注意的是，SRS在这些患者中的短期治疗效果对保留听力功能并不是非常有利。因此，相比散发VS患者，应该更仔细地选择NF2候选者。 |
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发表于 2022-12-21 18:40:51